近期，美國FDA批準(zhǔn)了首個基因編輯療法，治療遺傳性血液疾病——鐮狀細(xì)胞病。這一突破性的里程碑事件激勵了國內(nèi)基因療法藥物的研發(fā)。
第一財經(jīng)記者關(guān)注到，近期國內(nèi)多個團(tuán)隊在開發(fā)遺傳性耳聾的基因療法方面取得進(jìn)展，相關(guān)成果正在加速產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程。截至目前，已涌現(xiàn)出包括星奧拓維、鼎新基因在內(nèi)的多家產(chǎn)業(yè)化初創(chuàng)公司。
超60%耳聾與遺傳因素相關(guān)
基因療法在遺傳性耳聾治療方面展現(xiàn)出極大潛力，我國每年新生約3萬聾兒，其中超過60%與遺傳因素相關(guān)。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，目前發(fā)現(xiàn)的和耳聾相關(guān)的基因有上百種，而常規(guī)的藥物治療手段對遺傳性耳聾無法起效。臨床上用于遺傳性耳聾的治療方式主要包括植入人工耳蝸、佩戴助聽器或者化學(xué)藥物治療，但這些方式難以從根本上解決問題。
國內(nèi)團(tuán)隊正在尋找與遺傳性耳聾相關(guān)的基因突變，并針對這些特定的基因進(jìn)行編輯或者補償修復(fù)，以徹底治愈遺傳性耳聾。
近日，東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院柴人杰教授團(tuán)隊聯(lián)合上?？萍即髮W(xué)鐘桂生教授團(tuán)隊，在Molecular Therapy期刊發(fā)表研究論文，解析了一種被稱為T PRN基因突變導(dǎo)致的耳聾機制，并為臨床應(yīng)用AAV介導(dǎo)的基因治療預(yù)防和治療TPRN突變引起的常染色體隱性遺傳性耳聾79型（DFNB79）提供了一種潛在治療方法。
在動物實驗中，研究人員通過恢復(fù)TPRN敲除鼠毛細(xì)胞里的TPRN環(huán)狀結(jié)構(gòu)，最終恢復(fù)了耳聾模型小鼠的聽力。
第一財經(jīng)記者注意到，柴人杰目前擔(dān)任首席科學(xué)家的基因藥物初創(chuàng)企業(yè)星奧拓維于2022年由復(fù)健新藥基金孵化成立，目前正在開發(fā)基因遞送、基因編輯和內(nèi)耳毛細(xì)胞再生藥物。該公司管線內(nèi)進(jìn)展最快的基因藥物瞄準(zhǔn)了另一個致聾基因OTOF突變，該藥物今年7月完成了首例病人的入組。
OTOF基因突變也稱為耳畸蛋白缺陷，這會導(dǎo)致常染色體隱性遺傳性耳聾9型（DFNB9）。該基因的致病機制較為明確，也是眾多團(tuán)隊和企業(yè)首選的治療靶點。有數(shù)據(jù)顯示，在我國嬰幼兒聽神經(jīng)病中，OTOF基因突變頻率高達(dá)41.2%。
基因編輯技術(shù)出現(xiàn)新突破
就在上個月，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院（下稱“上海九院”）吳皓教授團(tuán)隊與輝大生物楊輝教授課題組也合作在Molecular Therapy發(fā)表研究論文，該研究首次采用單個AAV為載體攜帶自主開發(fā)的CRISPR/Cas13 RNA單堿基編輯工具（emxABE）在人源化OTOF Q829X點突變的遺傳性聾小鼠模型中實現(xiàn)了mRNA中突變位點的高效精準(zhǔn)修復(fù)，并且證實該編輯方法安全、有效，為OTOF點突變提供了一種優(yōu)選的臨床治療策略，也是迄今唯一使用 RNA單堿基編輯策略來治療遺傳性聽力損失的藥物。
據(jù)介紹，目前上海九院已經(jīng)批準(zhǔn)研究者發(fā)起的“兒童OTOF Q829X突變先天性耳聾患者單次圓窗內(nèi)耳給藥的安全性及耐受性”的臨床研究，正在招募受試者，將推動基于基因編輯的遺傳性耳聾的精準(zhǔn)基因治療。
目前基因療法主要有兩個方向：一是靶向RNA的基因替代方案，二是靶向DNA的基因編輯方案。基因編輯的優(yōu)勢在于，理論上各種突變形式均有合適的編輯修復(fù)方式，“一個突變一套方案”，可以實現(xiàn)真正的精準(zhǔn)治療。
吳皓團(tuán)隊的最新研究在傳統(tǒng)的基因療法基礎(chǔ)上的突破在于，基因編輯CRISPR-Cas13系統(tǒng)具有更高的基因敲低效率和特異性; 與Cas9介導(dǎo)的CRISPR DNA編輯技術(shù)相比，CRISPR-Cas13系統(tǒng)不會對基因組造成永久性改變，具有可逆性，相對來說更為安全，因此在疾病治療上具有獨特的優(yōu)勢。
值得關(guān)注的是，全球首個獲得臨床治療療效的耳聾基因治療人體試驗也由中國團(tuán)隊完成。今年10月，復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院（下稱“上海五官科醫(yī)院”）舒易來教授在第30屆歐洲基因和細(xì)胞治療學(xué)會（ESGCT）年會上，介紹了相關(guān)基因療法的人體試驗臨床進(jìn)展。舒易來團(tuán)隊去年12月完成的國際上首例先天性耳聾患者基因治療患兒，接受治療一年后聽力已逐步恢復(fù)，并可進(jìn)行日常對話。
舒易來對第一財經(jīng)記者表示：“這項臨床研究成果令人鼓舞，展現(xiàn)了基因治療治愈遺傳性耳聾的巨大潛力，開啟了耳聾基因治療的新時代，推動了先天性耳聾基因治療進(jìn)一步走向臨床。”
世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的聽力報告指出，目前全球目前超過4.6億人患有聽力損失，到2025年聽障人士可能增加至7億。
北京腦科學(xué)與類腦研究所研究員熊巍博士去年在哺乳動物模型上成功實現(xiàn)了先天性遺傳性耳聾的基因治療。他在談到為何基因治療在治療耳聾方面具有潛力時將耳蝸比喻成一臺擁有很多特有關(guān)鍵“零件”的“精密機器”。“由于這個復(fù)雜系統(tǒng)獨立于其他系統(tǒng)，反而適合做局部基因治療。”熊巍在與藥明康德團(tuán)隊的訪談中提到。
為此，熊巍制定了一種被稱為TIGER的治療策略，并計劃優(yōu)化基因遞送工具效率等。他認(rèn)為，高效地修復(fù)基因是制約基因編輯方法轉(zhuǎn)化到臨床的最大挑戰(zhàn)。
