高劑量輻射（如核輻射等）會(huì)像“炸彈”一樣擊碎DNA，傳統(tǒng)防護(hù)手段主要依賴(lài)物理屏蔽和抗氧化劑，但阻止輻射引發(fā)的正常組織程序性細(xì)胞死亡效果有限。輻射造成的DNA損傷，會(huì)導(dǎo)致腸道細(xì)胞大規(guī)模凋亡，患者易出現(xiàn)嚴(yán)重胃腸道綜合癥（GIS），導(dǎo)致腸黏膜脫落、出血甚至多器官衰竭。目前尚缺乏治療GIS的特效藥物。
中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院首次證實(shí)了干擾素基因刺激因子（STING）蛋白可以通過(guò)一個(gè)全新的路徑（PARP1-PAR-STING）直接決定細(xì)胞的生死。相關(guān)成果發(fā)表于《細(xì)胞死亡與分化》。
01
發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡新機(jī)制
研究人員通過(guò)系列實(shí)驗(yàn)，首次揭示了STING蛋白在DNA損傷修復(fù)中的全新作用機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)細(xì)胞發(fā)生DNA損傷時(shí)，DNA損傷響應(yīng)蛋白PARP1會(huì)合成一種名為PAR（多聚二磷酸腺苷核糖）的聚合物。
這種PAR聚合物能夠直接與STING蛋白結(jié)合，形成“PAR-STING復(fù)合體”，從而放大DNA損傷信號(hào)，并啟動(dòng)細(xì)胞凋亡程序。
為了驗(yàn)證這一發(fā)現(xiàn)，研究人員進(jìn)行了多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)。首先在細(xì)胞和小鼠實(shí)驗(yàn)中，使用特定劑量的PARP（聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）抑制劑PJ34，減少80%的PAR生成，顯著降低輻射后的細(xì)胞和小鼠死亡率。
隨后，研究人員通過(guò)基因編輯技術(shù)構(gòu)建了STING基因敲除的小鼠模型。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，這些小鼠在接受腹部輻射后，存活率提高了5倍，且腸道絨毛高度是正常小鼠的2.3倍。
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▲細(xì)胞實(shí)驗(yàn)揭示PAR-STING的“死亡糾纏”
02
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該研究改變了科學(xué)界對(duì)STING蛋白的傳統(tǒng)認(rèn)知。過(guò)去認(rèn)為STING蛋白需要通過(guò)cGAMP分子來(lái)響應(yīng)DNA損傷，但新研究發(fā)現(xiàn)STING蛋白可以直接與DNA損傷時(shí)產(chǎn)生的高濃度PAR相互作用。
同時(shí)，研究通過(guò)多維度實(shí)驗(yàn)揭示了PARP1-PAR-STING信號(hào)通路在輻射誘導(dǎo)凋亡中的關(guān)鍵作用，這為科學(xué)家理解STING蛋白在DNA損傷響應(yīng)中的作用機(jī)制提供了全新視角，為輻射損傷防護(hù)和腫瘤治療提供了重要理論依據(jù)和潛在干預(yù)靶點(diǎn)。
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▲PARP1-PAR-STING介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡模式圖
研究對(duì)開(kāi)發(fā)抗輻射損傷藥物、保障高風(fēng)險(xiǎn)從業(yè)人員健康以及開(kāi)發(fā)癌癥放療防護(hù)、癌癥治療增效藥物具有重要意義。
目前，研究團(tuán)隊(duì)已申請(qǐng)相關(guān)輻射損傷治療專(zhuān)利。后續(xù)將進(jìn)一步開(kāi)展PARP1-PAR-STING信號(hào)通路在神經(jīng)退行性疾病、自身免疫病中的拓展研究。
來(lái)源：中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院
責(zé)任編輯：曹旸